Fatih’in ordusu tarafından 29 Mayıs 1453 Salı günü surlara umumi bir hücum yapılmıştır. Surlarda meydan gelen ilk çöküntü ve tahrip burada meydana gelmiştir. En şiddetli savaşlar bu cephede cereyan ederken zafer imanı ile şehri kuşatan Türk Ordusu’nun sebatı, Bizans’la beraber Ortaçağı da kapatmıştır. Bu amansız hücumlar neticesinde en fazla tahribat burada, Edirnekapı kısmında meydana gelmiş, nihayet şehri ele geçiren Fatih’in muzaffer orduları, şehre Edirnekapı’dan girmişlerdir. Böylece zaferin açmış olduğu eski Bizans Kapısı, Bizans Tarihi’nin üzerine kapanmıştır. Fatih bu kapıdan muhteşem bir alayla şehre girerek, Ayasofya’ya gitmiş ve ilk namazını orada kılmıştır.

Bizans döneminde bölgede yoğun bir yerleşme  görülmemektedir. Fetihten sonra  şehrin atmosferinin canlandırılması ve şehre  hareketlilik kazandırılması maksadıyla uzak ve tenha sayılabilecek yerlere, Anadolu ve Rumeli’nin çeşitli bölgelerinden insanlar getirilip iskan edilmiştir. Edirnekapı’nın kuzeyinde bulunan Eğrikapı civarına Yahudiler, güney kapısı tarafında bulunan Sulukule’ye çingeneler yerleştirilmiştir. Ayrıca semti, Edirnekapı’dan şehrin merkezine bağlayan ana yol üzerinde çeşitli dükkanlar kurulmuştur. Zamanla burası  canlı ve işlek bir çarşı yolu olmuştur.

Kale kapısının iç tarafından Çukurbostan tarafına gelinceye kadar yolun iki tarafı güzel dükkanlarla süslü idi. Bu dükkanların çoğunluğu kahve dükkanlarıydı. Aralarında saraç, nalbant, mutaf (hayvan takımları  dikip satan), silahçı gibi, yolculara mahsus mallar satan dükkanlar da bulunmaktaydı. Çarşı ve pazarlar sokak içlerine doğru uzanmaktaydı. Yolcuların at takımlarının gümüş süslemelerini, silahların altından nişanlarını, gümüş kakmalarını tamir eden kuyumcular da burada bulunurdu.

Sur dışındaki Edirnekapı mezarlıklarının çevresi önceleri İstanbul halkının bahar ve yaz günlerini geçirdiği bir mesire yeriydi. Buralarda mısır sefaları yapılırdı.

Edirnekapı Bizans’ta olduğu gibi bir merasim kapısı olma özelliğini,   Osmanlı döneminde de korumuş, hassaten yabancı elçiler şehre bu kapıdan girmişlerdir. Rumeli’nin her tarafından; Bender’den, Akkerman’dan, Vidin’den, Belgrad’dan, Bosna’dan, Yanya’dan, Mora’dan, Selanik’ten İstanbul’a gelen mallar ve yolcular yani karadan gelen her şey kale kapılarından şehre girerlerdi. Bu kapıların en işlek olanı Edirne Kapısı idi.

Fetihten sonra semtte dükkanların yanı sıra evler ve önemli yapılar da artmıştır. Kariye Mahallesi’ndeki, Bizans Dönemi Kora Kilisesi’nden camiye çevrilen “Kariye Camii ve Müzesi”, “Ayios Yeoryios (Aya Yorgi) Rum Kilisesi”, Hatice Sultan Mahallesi’nde, eskiden “Sarmaşık Mahallesi” diye bilinen ve yangınlarda tamamıyla ortadan kalkmış olan kesimdeki “Ayios Dimitrios Kilisesi” semtin önemli mimari eserlerindendir. Ayrıca Edirne Kapısı’nın hemen yanında Mimar Sinan yapısı olan “Mihrimah Sultan Külliyesi” ve “Atik Ali Paşa Camii” 16. yüzyılın önemli yapılarındandır.

         Semt, İstanbul’un büyük yangınlarında birkaç defa yanmıştır. (1861, 1871, 1900) 19. yüzyılda burada, daha çok tek katlı ahşap yapılar bulunmakta, sokakları köy sokaklarını andırmaktadır.   

Kömürciyan, Edirnekapı’dan şu şekilde bahseder:

“Yirmi ikinci kapıya doğru gidiyoruz,bunun adı Edirnekapı’dır. Sağımızda, Patrik Sargis’in gömülü bulunduğu Balatlı Ermenilerin mezarlığı vardır. Rumların Mezarlığı da Edirnekapı’nın yakınındadır. Burada Türklere ait bahçe ve konaklar ile Bayrampaşa’nın bostanı vardır. İç taraflarda ise Beylik Çayırı ve Yenibahçe mevcuttur. Bunların yakınında, şehrin içinde Karagümrük yer alır. Surun dışında, yürüdüğümüz yolun üstündeki diğer kapıya kadar güzel bahçeler, eski büyük saraylar, gülistanlar ve bostanlar görülür.

Günümüzde Edirnekapı, bakım­sız ve yoksul mahalleleri ve bunların or­tasında Kariye Camii, Mihrimah Sultan Ca­mii gibi gerçek sanat eserleriyle eski İs­tanbul’un az değişmiş sur dibi semtlerin­den biridir.