I. Manuel Komnenos zamanında (1143-1180) Bizans’tan imtiyazlar elde etmeye başlayan ve Haliç kıyısına yerleşen Cenevizliler şehrin 1204′te Latinler tarafından istila edilmesi üzerine yerlerini  Venediklilere kaptırmışlar ve 13. yy’da da karşı yakada, Galata bölgesine yerleşmeye başlamışlardır. Şehri Latinlerden geri alarak tekrar Bizans idaresini kuran imparator VIII. Mihael (1261-1282) ile 1260′da imzalanan ve 1261′de tekrar onaylanan Nif Antlaşması ile Cenevizliler geniş kapsamlı imtiyazlar elde etmiş oluyorlardı. Ama daha sonra, bir karışıklık yaratmaya hazırlandıkları öğrenilen Cenevizliler, Bizans’tan kovuldular ve 1267′de sadece Galata’da yerleşme izni elde edebildiler. İmparator bu arada Galata surlarını yıkmış ve Galata Hisarı içinde de bir Bizans garnizonu bırakmış bulunuyordu. Artık sur duvarları ile korunmayan bölge, 1296 yılında Venediklilerin saldırısı sonucunda tahrip edilmiş, bunun üzerine Bizans’tan  sur yapımına izin verilmesi istenmiş, fakat istenen izin verilmemiştir. Buna karşılık Cenevizliler bölgenin korunması için Galata Hisarı’nın çevresi boş kalacak şekilde sınırlara hendek kazabileceklerdi.  Ama Cenevizliler bu hendek boyunca yüksek evler yapmışlar ve bunların aralarını duvarlarla birleştirmek suretiyle kolonilerini tahkim etmişlerdir.
Cenevizliler zamanla mahalle sınırlarını genişlettiler, surlarının dışına taştılar, Venediklilere ve sonra da Osmanlılara karşı güvenliklerini sağlamlaştırdılar. “İsa Kulesi” anlamına gelen “Christea Turris”i yani günümüzdeki “Galata Kulesi”ni inşa ettiler.
Ceneviz kolonisinin sınırları bugünkü Tophane’den başlayıp, surlar, su hendekleri ve çeşitli istihkamlarla sahil boyunca Azapkapı’ya dek ulaşıyor, oradan ŞişhaneYokuşu boyunca yukarı çıkıp, Galata Kulesi’nin doğusundan bir kavis çizerek Yüksekkaldırım’ın güneyinde tekrar kıyıya iniyor ve bir sahil şeridi bırakacak şekilde Tophane mevkiinde denizle birleşiyordu.
Bölgedeki surların üzerinde önceleri Galata’nın resmi sahibi olan Bizans imparatorlarının  bölgeye hakimiyetini temsil etmek için, bir haçın dört kolu arasına yerleştirilmiş dört “B” harfinden oluşan armalar konuldu. Basileus Basileon Basileuon Basileousi (Hükümdarlara Hükmeden Hükümdarların Hükümdarı) demek olan bu armanın bir örneği 20. yy’a kadar kalmıştır. 1335 tarihini taşıyan bu levhayı yan yana üç haç süslemektedir. Bunlardan ortadaki Bizans’ı, yandakiler ise Cenova’yı temsil ediyordu.
Cenevizlilerin inşa ettiği yapıların başında  1349′da yapıldığı sanılan Galata Kulesi gelmekteydi.  1316′dan sonra yapılan Ceneviz Sarayı ise buradaki koloni halkına hizmet veriyordu. Bunun yanında inşa ettikleri  San Paola, San Francisco, San Domenico, San Giorgio, San Benedetto (St. Benoit), San Sebastian, San Nikola ve Santa Maria kilise ve manastırları dini hayatlarının bir yansıması idi.
Osmanlıların güçlenmesi üzerine Cenevizliler bu yeni gelişen devletle iyi ilişkilere girdiler, 1387′de ticaret antlaşması imzaladılar. 1394 ve 1396 kuşatmalarında tarafsız kaldılar. 1399′da Türkleri durdurmak için gönderilen Fransız-Cenova birliğine rağmen, Galata Cenevizlileri, Osmanlı’ya yaklaşmayı tercih ettiler. 1403′te, I. Bayezid’in büyük oğlu Süleyman ile Cenova, Venedik, Rodos ve Bizans İmparatorluğu arasında bir antlaşma yapıldı.
1453′te şehrin Osmanlılarca kuşatılması sırasında, 5 gemiyi Bizans donanmasına vermelerine rağmen, Galata Cenevizlileri tarafsız kaldı.