Şu an Altunizade semtinde bulunan lise, ilk olarak  Kadıköy - Üsküdar arasındaki Tıbbiye Caddesi’ndeki Tıbbıye Mektebi binasında açılmıştır. 26 Eylül 1934 yılında “Haydarpaşa Erkek Lisesi” adıyla açılan okul, yatılı ve gündüzlü olarak 1,048 öğrencisiyle öğretimine devam etmekteydi.
Haydarpaşa Lisesi, oldukça önemli ve tanınmış bir öğretim kadrosuyla hizmete girmiş, gerek bu kadro, gerekse binanın konumundan dolayı devrinin İstanbul okulları içinde hak ettiği yeri ve değeri almakta gecikmemiş, kentin eğitim ihtiyacına bu özelliklerinden dolayı kolaylıkla cevap verebilmiştir.
Okul reviri, terzisi, yemekhanesi, demirhanesi, marangozhanesi, çamaşırhanesi, hamamı, mescidi ve çatıdaki lojmanları ile geniş olanaklara sahip eğitim kurumlarının başında gelmekteydi.
Okulun müdürlüğüne, Lozan Konferansı’na katılan heyetteki görevlilerden biri olan Safvet Şav getirilmişti. Eğitim kadrosu arasında ünlü coğrafyacı Faik Sabri Duran, Şair Behçet Yazar, Muvaffak Benderli, Cemil Sena, Eflatun Cem Güney, Biyoloji öğretmeni Adem Nezihi, Fizikçi Sarı Kenan ve Demokrat Sabri, Kimyacı Abdülkadir ve İstanbul’un başka yetkin isimleri bulunmaktaydı.
Anadolu yakasındaki okullarda kızlar için okul ihtiyacı doğması üzerine 1948 yılından 1957 yılına kadar okula kızları da almışlardır. 1957 -1958 öğretim yılından itibaren tekrar yalnız erkek öğrencileriyle öğretimine devam etmiştir. 1979-1980 yılına kadar yatılı olarak da öğretimini sürdüren okul, bu tarihten itibaren yatılı kısmını kaldırmıştır. Orta kısmına da öğrenci alınmamıştır.
1984 yılından sonra okul binası, Marmara Üniversitesi’ne  verildiğinden Haydarpaşa Lisesi, Haydarpaşa Endüstri Meslek Lisesi’nin ek binasına taşınmak zorunda kalmış, 1989-1990 yılında Altunizade’deki yeni binasına taşınmıştır.
1991-1992 yılında kredili ders geçme sisteminin uygulandığı okul, 1992-1993  öğretim yılından itibaren de ağırlıklı yabancı dil programıyla, hazırlık sınıfın da eklenmesiyle dört yıllık okul olarak varlığını sürdürmektedir.