Cenevizliler, Bizans dönemindeki gibi bağımsız özerk idarelerini fetihten sonra da sürdüreceklerini umuyorlardı. Osmanlılar ise, İstanbul’un tam karşısında Batı Hıristiyan devletinin kontrolü altında bir kalenin varlığının, yeni payitahtları için her zaman bir tehlike olacağını düşünüyorlardı. Cenevizliler kaleyi teslim edince II. Mehmed, onların İstanbul kuşatması sırasında Bizans’a gizlice yardım ettiklerini ileri sürerek özerkliklerini tanımadı. Bununla beraber, Avrupa ile ticaretin merkezi olan bu bölgeyi olduğu gibi saklamak istiyor ve onun İstanbul için büyük ekonomik önemini anlıyordu. l Haziran 1453 tarihli anlaşmada Cenevizlilere, malları, canları ve ticaret serbestliği için her türlü güvenceyi tanıdı. Galata’da yerleşmiş Cenevizlilere Osmanlı tebaası statüsünü veriyor, ticaret amacı ile gelmiş olanlara ise kapitülasyon güvenceleri tanıyordu.
Fatih Sultan Mehmed, Galata’nın tesliminden hemen sonra Galata’ya bir subaşı (Öteki adı ile voyvoda) ve bir kadı atayarak şehri doğrudan doğruya Osmanlı idaresi altına almıştır. O zaman nüfusun çoğunluğu Hıristiyan olduğundan burada yaşayan halkın kaleyi denizden gelecek bir Haçlı kuvvetine teslim etmelerini önlemek düşüncesiyle, kara tarafındaki sur yer yer yıktırıldı.
1477 tarihli bir sayıma göre Galata nüfusu 535′i Müslüman, 592’si Rum, 332’si Frenk (Avrupalı), 62’si Ermeni olmak üzere toplam 1.521′dir.
l606′da yapılan bir sayıma göre, Galata’da Ceneviz döneminden kalan Katolik nüfus 400-500 kişi, elçiliklere mensup olanlar ve yabancı tüccarlar ise 3.000 kişi idi. 1765′te ise, Latin Katolik nüfus ancak 261 aileden ibaretti (73′ü Peralı, 17’si Alman, 33′ü Fransız, 13′ü italyan, 4′ü Kudüslü, 50’si Ege adalarından ve 4′ü Raguzalı idi).
Kalafatçılar Caddesi ile Voyvoda Caddesi arasında Cenevizlilerin kurduğu esas koloni, liman bölgesinde Eski-Lonca’nın yer aldığı, paralel sokaklarla kesilmiş bölgedir. Bu bölgede koloninin baş kilisesi San Michele (sonra yerine Rüstem Paşa Hanı yapılmıştır) yer alıyordu. Zaman içinde de Galata’nın ağırlık merkezi San Paolo-San Domenico Kilisesi (Arap Camii), San Francesco Kilisesi ile şehir meydanının bulunduğu yukarı kesime kaymış ve daha sonra Galata Kulesi’ne kadar genişlemiştir.
Zamanla Galata, Ege Adaları’ndan gelen Rum ve Ermenilerin de yerleşim alanı olmuştur. Galata’da Müslüman mahallesi de mevcuttu ve gayri Müslimlerin bu bölgeye girip yerleşmesi yasaktı. Daha sonraları  bu yeni yerleşme bölgeleri de surla çevrilmiş ve böylece Galata iç surlarla ayrılmış beş bölge haline gelmiştir. Bu iç hisar kapıları geceleyin kapatılarak güvenlik sağlama alınırdı.
Galata’nın kozmopolit nüfus yapısına zamanla iki yeni eleman, Floransalılar ve Endülüslü Araplar eklendi. Floransalılar 1463-1520 arasında Galata’da yoğun bir şekilde ticaretle uğraştılar fakat burada uzun süre barınamadılar ve 16. yüzyıldan sonra yerlerini Venediklilere bıraktılar.
Endülüslü Arapların yerleşmesi ise sürekli oldu. Osmanlı idaresi, güvenlik düşüncesiyle Galata’da Müslüman nüfusu artırmayı düşünüyordu. 1533′ten sonra Barbaros Hayreddin Paşa, Magripli denizcileri ve Endülüs’ten gelen sığınmacı Arapları Galata’da yerleştirmekte idi. Emeviler döneminde İstanbul kuşatmasında, Arapların Galata’da ordugah kurduğu ve Arap Camii’ni yaptığı hakkındaki rivayet, Endülüslü sığınmacıların bu bölgede yerleşmesi için bir bahane oldu. Endülüs Araplarının kitle halinde gelip yerleşmesi 1610′dadır. İspanyol hükümeti 1609′da Endülüslü Arapları İslamlaştırma veya yöreden sürme kararı alınca, Osmanlılar bunlara kucak açtılar.
Galata, 15. yüzyılın sonlarına doğru, İstanbul’un büyümesiyle birlikte nüfus ve ekonomi bakımından büyük bir gelişme gösterdi. Yeni Türk mahallelerinin kuruluşuyla şehrin Türk-İslam karakteri belirmeye başladı. 1496 tarihli vakfiyeye göre Galata o zaman, 20 Türk-İslam, 13 İtalyan, 8 Rum, 6 Ermeni mahallesini içeriyordu. Türk-İslam nüfusu, başlıca kürkçü, bakırcı, abacı, ekmekçi gibi esnaftan ve Kasımpaşa’da kurulan tersane dolayısıyla denizcilerden oluşuyordu. Zamanla, Müslüman-Türk halkı çoğunluğu oluşturmakla beraber bir liman ve ticaret şehri olan Galata, öbür Akdeniz liman şehirleri gibi, kozmopolit niteliğini daima saklamıştır.